Correlación de hallazgos ecográficos y los subtipos moleculares del cáncer de mama

Autores: Paulo Roberto Caiza Paneluiza
Directora de tesis: Dra. Marta Luján Kura

Resumen

El objetivo de este trabajo es correlacionar los hallazgos ecográficos de lesiones focales mamarias con resultado histopatológico de malignidad en mujeres atendidas en el Centro Moreau y el Laboratorio de Patología y Citología Dr. Julián Mosto, durante el período comprendido entre noviembre de 2020 y enero de 2023.

Se realizó un estudio clínico epidemiológico observacional, de corte transversal, de tamizaje en serie, en el que se evaluaron pacientes femeninas que asistieron al Centro Moreau durante el período mencionado, que ameritaron biopsia con aguja gruesa guiada por ecografía y tuvieron resultado histopalógico de malignidad complementado con estudio inmunohistoquímico. La muestra fue de tipo secuencial no probabilística.

Se escogió un total de 40 pacientes que tuvieron resultado histológico de malignidad complementado con estudio inmunohistoquímico, todas de sexo femenino. Se evaluaron las características radiológicas ecográficas de acuerdo con el BI-RADS 5 y su correlato histológico.

El diagnóstico de cáncer de mama siempre representa un gran reto para el médico radiólogo, debido a la heterogeneidad de sus características ecográficas. Los hallazgos ecográficos más comunes de cada subtipo molecular se basan en la forma, márgenes, ecogenicidad y hallazgos acústicos posteriores, que guían en el enfoque de malignidad. Es de suma importancia que el médico radiólogo tenga una clara visión de las características malignas más comunes de cada subtipo molecular para orientar a una correcta aproximación diagnóstica y posterior pronóstico. No obstante, el diagnóstico definitivo se basa en la anatomía patológica y en este caso la inmunohistoquímica, para adecuar un tratamiento específico acorde a cada subtipo.

Palabras clave: cáncer de mama, inmunohistoquímica, subtipos moleculares, luminal A, luminal B, HER-2 y triple negativo.

Introducción

De acuerdo con la OMS el cáncer de mama conlleva una de las entidades oncológicas con mayor prevalencia, siendo la causa de muerte por cáncer más común en mujeres; en el año 2020 de se diagnosticaron a 2,3 millones de mujeres, de las cuales fallecieron 685.000 (Gráfico 1).

En este mismo año en Argentina, de acuerdo con las estimaciones realizadas por el Observatorio Global del Cáncer (Globalcan), de la Agencia Internacional de Investigación sobre el cáncer (IARC) ocurrieron 130.878 nuevos casos de cáncer en ambos sexos, de los cuales 22.024 pacientes pertenecen al grupo de cáncer de mama, concentrando así el 32% del total de tumores, y una tasa ajustada por la edad de 73,1 casos por cada 100.000 mujeres (Gráfico 2).

Este panorama impone un desafío fundamental a la salud pública, ya que causa más años de vida ajustados por discapacidad perdidos en mujeres que cualquier otro tipo de cáncer. Además, la carga de enfermedad que representa el cáncer de mama es desproporcionadamente mayor en países en vías de desarrollo, en donde la mayor parte de defunciones ocurren en mujeres menores de 70 años.⁽¹⁾

Con los avances en el diagnóstico, la mamografía y la ecografía mamaria continúan siendo la piedra angular en el inicio del diagnóstico temprano, el gold estándar en el diagnóstico sigue siendo el estudio anatomopatológico, que con los avances en biomarcadores en inmuhistoquímica se puede conocer el pronóstico y así ofrecer un tratamiento dirigido, y hasta cierto punto personalizado con los determinados subtipos de cáncer mamario.

Este estudio se enfoca en describir y analizar las características de un grupo de pacientes con lesiones mamarias, mediante la recopilación de datos ecográficos y resultados de inmunohistoquímica. Se pueden identificar patrones y tendencias en los hallazgos, pero no se establece una relación causal entre variables.

Objetivos

Objetivo general

Investigar y analizar la correlación entre las imágenes ecográficas mamarias y los perfiles inmunohistoquímicos de las muestras de biopsias de tejido mamario en una población atendida en el Centro Moreau con resultado histopatológico positivo para malignidad durante el período comprendido entre noviembre de 2020 y enero de 2023.

Objetivos específicos

• Caracterizar la población de pacientes con lesiones mamarias con las características ecográficas que se presentaron con mayor frecuencia en las lesiones mamarias malignas que serán incluidas en el estudio.
• Determinar el subtipo de cáncer de mama que se presentó con mayor frecuencia en la población evaluada.
• Realizar una revisión de la literatura científica para identificar los biomarcadores inmunohistoquímicos más relevantes en el cáncer de mama y su relación con los subtipos tumorales.
• Correlacionar los perfiles de expresión de biomarcadores del análisis inmunohistoquímico con los hallazgos ecográficos.
• Identificar patrones y relaciones significativas entre los datos ecográficos y los biomarcadores inmunohistoquímicos, considerando factores como la forma, orientación, márgenes, ecogenicidad y hallazgos acústicos posteriores.
• Proponer recomendaciones para la práctica clínica y futuras investigaciones en el campo de la correlación de imágenes mamarias por ecografía y su inmunohistoquímica, con el objetivo de seguir avanzando en la mejora de la atención médica y el pronóstico de los pacientes.

Materiales y métodos

En este estudio clínico epidemiológico observacional, de corte transversal, de tamizaje en serie, se evaluaron 40 pacientes femeninas que asistieron al Centro Moreau durante el período comprendido entre el 10 de noviembre de 2020 y el 1° de febrero de 2023, quienes ameritaron biopsia guiada por ecografía debido a lesiones sospechosas de malignidad demostradas por ecografía bajo los criterios de la 5^ta edición del BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), elegidas por medio de un muestreo no probabilístico secuencial.

Criterios de inclusión

1. Selección de pacientes: se incluyeron pacientes diagnosticadas con lesiones mamarias mediante estudios ecográficos y posterior biopsia en el Centro Moreau en el período establecido.
2. Adquisición de imágenes ecográficas: se realizaron estudios ecográficos, se registraron las características de las lesiones, como la forma, orientación, márgenes, ecogenicidad y hallazgos acústicos posteriores.
3. Análisis inmunohistoquímico: las muestras de tejido mamario obtenidas de las biopsias sometidas a análisis inmunohistoquímico para determinar los perfiles de biomarcadores relevantes, como receptores hormonales, HER-2 y Ki-67.
4. Correlación de resultados: se compararon los hallazgos ecográficos con los resultados de inmunohistoquímica para cada paciente buscando patrones de asociación.
5. Análisis estadístico: se utilizaron análisis descriptivos para resumir las características ecográficas y los resultados de inmunohistoquímica. Fue posible emplear pruebas estadísticas adecuadas para evaluar la correlación entre variables.

Criterios de exclusión

1. No cumplir con los criterios de inclusión.
2. Información incompleta para el correcto análisis de los datos.
3. Lesiones con resultado histopatológico de benignidad.

Las biopsias fueron realizadas por el mismo personal médico con un disparador automático SISTEMA DANA 2.2 MG para agujas de biopsia tipo tru-cut, y guiado con ecógrafo marca Toshiba Xario 200 o Canon Aplio a.

Todos los procedimientos fueron efectuados bajo anestesia local.

Para la técnica histológica se realizó mediante el método de tinción con Hematoxilina y Eosina, e inmunohistoquímica en los todos los casos en el Laboratorio de Patología y Citología Dr. Julián Mosto.

Variables

Para la valoración inmunohistoquímica se tomó en cuenta la clasificación del subtipo molecular de la OMS 2019 (Organización Mundial de la Salud 2019).

Luminal A

• Receptor de estrógeno positivo, receptor de progesterona positivo, HER-2 negativo, Ki-67 bajo (<14%).

Luminal B

• Receptor de estrógeno positivo, receptor de progesterona negativo, HER-2 negativo, Ki-67 alto (>14%).
• Receptor de estrógeno positivo, receptor de progesterona negativo, HER-2 positivo, Ki-67 variable.

HER-2

• Receptor de estrógeno negativo, receptor de progesterona negativo, HER-2 positivo.

Triple negativo

• Receptor de estrógeno negativo, receptor de progesterona negativo, HER-2 negativo.

En lo que concierne a los resultados ecográficos, los hallazgos de las lesiones sospechosas de malignidad se clasificaron de acuerdo con el BI-RADS 5^ta edición, teniendo las siguientes categorías:

• Forma:
• Redonda
• Ovalada
• Irregular
• Orientación:
  • Paralelo
  • No paralelo
• Márgenes:
  • Circunscritos
  • No circunscritos:
    • Indefinidos
    • Angulados
    • Microlobulados
    • Espiculados
• Ecogenicidad:
  • Anecoica
  • Hiperecoica
  • Complejo (sólido-quístico)
  • Hipoecoica
  • Isoecoica
  • Heterogénea
• Hallazgos acústicos:
  • Sin hallazgos acústicos
  • Con refuerzo acústico
  • Con sombra acústica
  • Patrón mixto

Desarrollo

El cáncer de mama continúa siendo el cáncer más común en mujeres a nivel mundial, así como la principal causa de fallecimientos. Se caracteriza por ser una neoplasia muy heterogénea por sus distintos subtipos moleculares, con diferentes patrones de expresión génica que conducen a diferencias en el comportamiento y el pronóstico, ayudando a definir factores pronósticos y predictivos.⁽⁴⁾ Siendo los factores pronósticos las características del tumor o del paciente que se pueden usar para predecir la historia natural de la lesión (riesgo de recurrencia, metástasis a distancia, mortalidad); en cambio, un factor predictivo es aquel que nos indica respuesta a una terapéutica.

Para un manejo oncológico más detallado, en los últimos tiempos al informe histopatológico se han añadido a las pruebas inmunohistoquímicas, dejando así a la clasificación histológica clásica, por decirlo de una forma, relegada, dando paso a los nuevos marcadores, llegando una nueva era molecular a la clasificación del cáncer de mama. Esta clasificación se basa según el estado del receptor y la tinción inmunohistoquímica, incluida la expresión del receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR), el receptor 2-neu del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2), el marcador de proliferación Ki-67, y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), teniendo así cuatro subtipos moleculares principales según la clasificación de la WHO 2019: luminal A, luminal B, HER-2 positivo y triple negativo.⁽⁶⁾

Luminal A

Luminal A es el subtipo molecular más común y menos agresivo; representa entre el 50% y el 60% de los cánceres de mama invasivos. Por lo general, los cánceres luminales A son de bajo grado y tienen un pronóstico favorable entre todos los subtipos intrínsecos. Su perfil se define por ER positivo, PR generalmente positivo (20%), HER-2 negativo, baja proliferación de Ki-67 (<14 %) y EGFR bajos o ausentes, así son el carcinoma tubular y los cánceres infiltrantes (tanto ductales como lobulillares) de grado histológico I y II. Al expresar receptores de estrógenos, estos carcinomas son susceptibles de ser tratados con terapia hormonal (tamoxifeno o inhibidores de aromatasa), añadida al tratamiento quirúrgico o radio/quimioterapia que pueda requerir. Cabe destacar que muestran una baja respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, sólo un 6% tiene respuesta completa. El tiempo hasta la recurrencia puede ser > 10 años.^{(4, 8, 9, 12, 14)}

Dentro de este subgrupo en la práctica clínica el fenotipo corresponde a los carcinomas tubulares, y a los carcinomas ductales invasivos (CID) o carcinomas lobulillares invasivos (CLI) de grado I o II, que expresan receptores de estrógenos (ER), con un bajo índice de proliferación (Ki67 < 14%). En estudios ecográficos con frecuencia se observan estas características, en su mayoría malignas: forma irregular, margen angular o espiculado, halo ecogénico, sombra acústico posterior. La interfaz tumor-parénquima revela una reacción desmoplásica y, por tanto, un crecimiento bastante lento^{(16, 17)} (Figuras 1 y 2).

Luminal B

Estos tumores son ER positivos, PR negativo a bajo (<20 %), expresión variable de HER-2, mayor proliferación de Ki-67 (> 14%), EGFR bajos o ausentes. Tienden a ser de grado histológico intermedio/alto, el Ki-67 elevado hace que crezcan más rápido que el luminal A, y tienen peor pronóstico. Los carcinomas que surgen de mutaciones en BRCA2 pertenecen a este grupo. Clínicamente, se benefician de la terapia hormonal y en mayor porcentaje de la quimioterapia respecto del grupo anterior. Constituyen entre el 10% y el 20% de los tumores luminales. Aunque la recurrencia ósea es frecuente, tienen una mayor tasa de recurrencia visceral y la supervivencia desde el diagnóstico hasta la recaída es menor.^{(4, 8, 9, 10, 14)}

Dentro del fenotipo, en la práctica clínica este tipo corresponde al carcinoma invasivo de grado II o III, y tienen una variación de acuerdo con la expresión del HER-2, así un tumor luminal B (HER-2 negativo) es ER positivo, HER-2 negativo y al menos uno de los siguientes: Ki-67 ≥20 %, PR negativo o <20 %; en cambio, los tumores de tipo luminal B (HER-2 positivo) son ER positivos, HER-2 positivos, cualquier nivel de Ki-67 y cualquier nivel de PR. ^{(12, 16, 17)}

Dentro de las características ecográficas de los tumores tipo luminal B se observó en su mayoría una forma irregular y sombra posterior, aunque no mostraron halo ecogénico, además de aumento de la vascularización (Figuras 3 y 4), aunque es necesario identificar otros factores que pudieran mejorar la precisión de este modelo (Figuras 5 y 6).^{(13, 17)}

HER-2 positivos

Constituyen del 10% al 15% de los cánceres de mama que en la práctica clínica corresponden a los carcinomas invasivos de grado II o III y cuyo perfil se define por ER negativo, PR negativo, HER-2 positivo y Ki-67 elevado; las células tumorales tienen copias adicionales del gen HER-2 y suelen asociarse a alteraciones de otros genes, como TOP2A, GATA4, genes de angiogénesis y proteólisis. En su mayor parte son de grado histológico alto y tienen una alta proporción de mutaciones (entre el 40% y el 80%) en el p53 (gen capaz de detectar y reparar el ADN dañado y provocar muerte celular, su mutación supone un aumento de la probabilidad de padecer de cáncer), lo que explica que sea un subtipo más agresivo, de crecimiento rápido. Su pronóstico, en comparación con los tumores luminales, es peor, y requieren fármacos específicos dirigidos contra la proteína HER-2/neu, como Trastuzumab, Trastuzumab combinado con Emtasina (T-DM1), Pertuzumab e inhibidores de la tirosina quinasa, como Lapatinib y Neratinib, entre otros, además de cirugía y tratamiento con quimioterapia precisa. Sin embargo, la localización ósea es el sitio más común de enfermedad diseminada y las recaídas viscerales también son más frecuentes en este subgrupo en comparación con el grupo anterior, y el tiempo hasta la recurrencia es < 10 años.^{(4, 8, 9, 12, 14)}

En estudios mamográficos se observa una masa con márgenes indistintos, es el modo de presentación más común, pudiendo también estar asociadas a calcificaciones (polimorfas, en masa o en grupos de distribución segmentaria), que está correlacionada con el componente intraductal asociado. En ecografía se observa una masa bastante irregular, con márgenes descriptos de diversas formas en la literatura (operador dependiente), aunque márgenes poco claros se han asociado significativamente con un estado de alto grado; la interfaz tumor-parénquima es más a menudo abrupta, observándose además realce posterior con más frecuencia. De manera adicional, se han observado también con frecuencia áreas de no masa, quizás porque el componente intraductal es más frecuente (Figuras 7 y 8).⁽¹⁷⁾

Triple negativo

Representan alrededor del 20% de todos los cánceres de mama. El riesgo de desarrollar este tipo de cáncer varía según la genética, la raza, la edad, el sobrepeso y la obesidad, los patrones de lactancia y la paridad. Es muy común entre mujeres jóvenes, menores de 40 años, y en afroamericanas. Corresponde a cánceres invasivos de grado II o más frecuentemente III o poco diferenciados, además de presentar una recaída temprana (dentro de los cinco años posteriores al diagnóstico) y mayor tendencia a presentarse en estadios avanzados.

La falta de expresión de ER, PR y HER-2 conduce a un cáncer de grado nuclear en estadios más altos con actividad mitótica intensa, presenta una alta tasa de proliferación, alteración en los genes de reparación del ADN y aumento de la inestabilidad genómica. Dentro de este subtipo se pueden ver varios subgrupos adicionales, incluidos los de tipo basal (BL1 y BL2), mesenquimales (MES), mesenquimatoso similar a un tallo (MSL), receptores de andrógenos luminales (LAR) e inmunomoduladores (IM), siendo los dos primeros los más frecuentes, con el 50%-70% y el 20%-30% de los casos, respectivamente. Además, cada uno de ellos tiene resultados clínicos, fenotipos y sensibilidades farmacológicas únicos. Este subtipo de cáncer responde a terapias endocrinas o dirigidas a HER-2, y las quimioterapias del grupo del platino y los inhibidores de PARP pueden ser beneficiosos.^{(4, 7, 8, 9, 17)}

Dentro de las características ecográficas para el cáncer de mama triple negativo por la heterogeneidad, Lei Zhang et al. proponen en su modelo dos tipos: el tumor tipo 1, con forma irregular y contorno de margen lobulado, sin calcificación e hipovascularidad (Figura 9, A y B), y el tipo 2, con forma ovalada, contorno de margen lobulado e hipovascularidad (Figura 10, A y B). La precisión del modelo se evaluó en función de los resultados de la inmunohistoquímica, aún así, la combinación de forma irregular, contorno de margen lobulado, falta de calcificación e hipovascularidad o la combinación de forma ovalada, hipovascularidad y contorno de margen lobulado tiene alta precisión y especificidad, pero baja sensibilidad para distinguir el subtipo triple negativo⁽¹³⁾ (Figuras 11 y 12).

Resultados

De las pacientes que se atendieron en el área de la mujer en el Centro Moreau en el período comprendido entre el 10 de noviembre de 2020 y el 1° de febrero de 2023, 40 dieron positivo para cáncer mamario mediante histopatología, y además se estudiaron con inmunohistoquímica.

De acuerdo con el grado de prevalencia de los diferentes tipos moleculares, el orden es el que se describe a continuación: el mayor porcentaje prevalente es el subtipo luminal B HER-2 negativo, con el 60% (24 casos) (Anexo 1), y de los cuales, 57,5% presentaron forma irregular, con 45% de orientación paralela, 25% márgenes indefinidos, con ecogenicidad heterogénea del 50%, y 25% presentaron sombra acústica posterior.

El siguiente es el subtipo luminal A, con el 15% (6 casos), que en los rasgos ecográficos más prevalentes presentaron: un 15% de forma irregular, 10% de orientación paralela, 10% de márgenes indefinidos, 12,5% de ecogenicidad heterogénea y un 10% sombra acústica posterior.

Los subtipos triple negativo corresponden al 13% (5 casos); presentaron forma irregular en un 7,5%, con una orientación paralela en el 10%, 5% con bordes indefinidos, dentro de la ecogenicidad igual presentación entre hipoecogénicos y heterogéneos con 5%, y por último, 10% presentaron un patrón mixto en hallazgos acústicos posteriores.

Por su parte, un 10% pertenecen al subtipo HER-2, donde el 10% presentó forma irregular, igual distribución entre orientación paralela y no paralela con 5%, 5% márgenes indefinidos, 10% ecogenicidad heterogénea, y 5% presentaron sombra acústica posterior.

Y por último, los luminal B HER-2 positivo, muy escasos, con el 2% (1 caso), que se mostró de forma irregular, de orientación no paralela, con márgenes microlobulados, hipoecogénico, con sombra acústica posterior.

Conclusiones

Uno de los mayores retos para el médico radiólogo es el diagnóstico de cáncer de mama y, dada la heterogeneidad de la patología, los diferentes subtipos moleculares se manifiestan de manera distinta en la traducción ecográfica, aunque muchos comparten algunas características imagenológicas, por lo que va a depender de la clínica, evolución y, por supuesto, su característica inmunohistoquímica, lo que va a definir e incluso “personalizar” un adecuado tratamiento.

Las características ecográficas más comunes encontradas en el presente estudio son la forma irregular, con orientación paralela, márgenes indefinidos, ecogenicidad heterogénea, con sombra acústica posterior, que en su mayor parte corresponden a características del subtipo luminal B HER-2 negativo, pero no lo hace específico, ya que el siguiente grupo común fue el subtipo luminal A, y de acuerdo con los resultados, también comparten las mismas características con el previamente descripto, por lo que nos orienta mejor a un diagnóstico de malignidad.

No se observaron características como forma redonda, en lo que se refiere a ecogenicidad tampoco se objetivaron anecogenicidad, isoecogenicidad e hiperecogenicidad, no obstante, son necesarios más estudios para determinar la relación de estas características con la ausencia de malignidad.

Para una adecuada valoración del médico radiólogo es muy importante utilizar el enfoque de decisión conjunta para identificar la ecografía y las características clínicas de los subtipos moleculares del cáncer de mama.

Distinguir los subtipos moleculares mediante ecografía puede servir como un método eficaz auxiliar para guiar el tratamiento y los futuros controles. Por consiguiente, tenemos particularidades que nos permiten diferenciar con mayor certeza las características malignas, y definir cada subtipo molecular siempre estará supeditado a la experticia del radiólogo.

Figuras

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Anexos