Evaluación vascular y neurofisiológica de pacientes diabéticos con disfunción eréctil. Respuesta al tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa 5

Vol. I – Nº 3

Autores

Dr. M. Rodríguez Peña; Dr. O. Villanueva; Dr. M. Matiazzi; Dra. M. Kura; Dr. A. Vega*.
*Servicios de Urología, Nutrición, Neurología, Ecografía y Anatomía Patológica. Hospital Militar Central.

Imágenes

Epígrafes

Fig 1. Glucemia Basal Promedio. *p<0.05.
Histopatología del CC de pacientes pertenecientes al G2 donde se observa una importante fibrosis tisular con reemplazo difuso del músculo liso por tejido colágeno y escasos sinusoides sanguíneos (H-E 12X).
Fig. 2: Hemoglobina Glicosilada. *p<0.05.
Biopsia de CC teñida con técnica de tricrómico de Massón. Reemplazo difuso de fibras musculares lisas (en rojo) por fibras colágenas (azul) (12X).
Fig. 3: Evaluación de los parámetros vasculares sistólicos por eco-doppler peneano con drogas vasoactivas. *p<0.05.
Biopsia de CC: Engrosamiento de la pared arteriolar e infiltrado perivascular difuso (H-E 40X). escasos sinusoides sanguíneos (H-E 12X).
Fig. 4. Evaluación de los parámetros vasculares diastólicos por eco.
Biopsia de CC. Por IHQ utilizando un anticuerpo anti actina de músculo liso se detecta una importante pérdida de expresión de la proteína citoplasmática por ausencia de fibras musculares lisas (20X).
Fig. 5. Evaluación neuroautonómica. Actividad bioeléctrica de los cuerpos cavernosos.
IHQ anti VIM. Se observa muy escasa expresión de la proteína citoesquelética en el endotelio sinusoidal y de los vasos sanguíneos (ver flecha).
Fig. 6: IHQ anti CK AE1AE3b se advierte una intensa expresión a nivel endotelial (ver flecha).


Objetivos
Correlacionar, en pacientes diabéticos, parámetros de la evaluación vascular y neurofisiológica con la respuesta al tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (IP-DE5).

Materiales y métodos
Se estudiaron 67 pacientes diabéticos quienes consultaron por DSE de tiempo variable de evolución y se evaluaron los siguientes parámetros: glucemia basal promedio (GBP) en el último año y hemoglobina glicosilada (Hbgli), eco-doppler peneano con drogas vasoactivas, medición de velocidad de pico sistólico (VPS) y velocidad de fin de diástole (VFD), evaluación neurofisiológica y medición de valores de reflejo bulbo-cavernoso (RBC), velocidad de conductancia motora (VCM) y potenciales evocados pudendo-corticales (PEPC). Parámetros de neuropatía autonómica (NA) por electromiografía de cuerpos cavernosos (EMG-CC). En todos los pacientes se realizó tratamiento con sildenafil 50 o 100 mg y se evaluó la respuesta al tratamiento a los 6 meses, dividiéndolos en 2 grupos: Grupo 1 (G1) Buena respuesta; mejoría de los parámetros de erección según IIEF. Grupo 2 (G2) – Sin respuesta al tratamiento.

Resultados
La edad promedio de la población estudiada fue de 53 años (rango 21-71) 35 pacientes evidenciaron buena respuesta al tratamiento (G1) y 32 no respondieron.
En ambos grupos los valores de los parámetros estudiados fueron los siguientes: GBP: G1:174.0±49.5mg/dl vs G2:292.0±22.0 (p<0.05). VPS: G1:27.35±5.28cm/seg vs G2:10.45±4.51 (p<0.05). VFD: G1:3.8±0.5cm/seg vs G2:6.8±1.2 (p<0.05). RBC: G1:38±8.7msegvs G2:34.6±,10.11. VCNI: G1:40.11±12.4m/seg vs 45.8±23.1. PEPC: G1: 45.5±19.3mseg vs G2:45.3±23.6.
El tiempo de evolución promedio de la DSE es de 1,5 años para G1 vs 5 años para G2.

Conclusiones
La DSE es una patología de alta prevalencia en la población diabética. Varios factores han sido implicados en su desarrollo. Nuestros resultados indican que las alteraciones vasculares de los cuerpos cavernosos ejercerían una mayor importancia en la severidad del cuadro y en la tasa de respuesta al tratamiento con IPDE5. Los parámetros neurofisiológicos no mostraron diferencias significativas entre ambos grupos.

Objectives
To compare, in diabetic men, vascular and neurophysiologic parameters of response to treatment with phosphodiesterase 5 inhibitors (PDE5i).
Materials and Methods
We studied 67 diabetic patients who consulted for DSE evaluating the following parameters: average fasting glucose (GBP) in the last year and glycosylated hemoglobin (Hbgli), penile Doppler ultrasound with vasoactive drugs, speed measurement Peak systolic (VPS) and end diastolic velocity (EDV), neurophysiological assessment and measurement values bulbo-cavernous reflex (RBC), conductance speed motor (VCM) and pudendal-cortical evoked potentials (PEPC). Parameters of autonomic neuropathy (NA) by cavernosa  lectromyography (EMG-CC). All patients underwent treatment with sildenafil 50 or 100 mg and we evaluated treatment response at 6 months by dividing them into two groups: Group 1 (G1) – Good answer; Improved erection parameters according IIEF, group 2 (G2) – No response to treatment.
Results
The mean age of the study population was 53 years (range 21-71) 35 patients showed good response to treatment (G1) and 32 did not respond. In both groups the values of the parameters studied were: GBP: G1: G2 vs. 174.0 ± 49.5mg/dl: 292.0 ± 22.0 (p <0.05). VPS: G1: G2 vs 27.35 ± 5.28cm/seg: 10.45 ± 4.51 (p<0.05), VFD: G1: 3.8 ± 0.5cm/seg. vs. G2: 6.8 ± 1.2 (p <0.05), RBC: G1: 38 ± 8.7mseg vs. G2: 34.6 ±, 10.11. VCNI: G1: 40.11 ± 45.8 vs 12.4m/seg ± 23.1, PEPC: G1: 45.5 ± 19.3mseg vs G2: 45.3 ± 23.6. The time evolution of the DSE average is 1.5 years to 5 years for G1 vs. G2.
Conclusions
The DSE is a highly prevalent in diabetic poblacón. Several factors have been implicated in its development. Our results indicate that vascular abnormalities of the cavernous bodies exert a greater importance on the severity of the disease and the response rate to treatment with PDE5 inhibitors.
Neurophysiological parameters showed no significant differences between groups.

La disfunción eréctil (DE) es la  causa más común de disfunción sexual en pacientes diabéticos con una incidencia estimada de entre 35 y 75% (1). La DE se define como la imposibilidad de obtener o mantener una erección adecuada que permita una relación sexual satisfactoria. Esta situación tiene que evidenciarse desde varios meses atrás y presentarse en, por lo menos, la mitad de los intentos. La DE es una marcador de enfermedad vascular generalizada y el  diagnóstico temprano en pacientes diabéticos podría prevenir eventos cardiovasculares tales como el infarto de miocardio (2).

La etiología de la DE en los pacientes diabéticos no está aún bien comprendida. Se han implicado factores tales como neuropatía, enfermedad vascular, síndrome metabólico, alteraciones nutricionales, endócrinas y drogas utilizadas en el tratamiento de la diabetes (3). Más aun, los individuos diabéticos tienen, con frecuencia, otros factores de comorbilidad como hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica que predisponen a la DE (1-3).

Desde el desarrollo de la terapia oral con inhibidores de la fosfodiesterasa – 5 (PDE5I) la primera línea de tratamiento de estos pacientes es con dichas drogas. Sin embargo un número importante de estos pacientes no responden a esta terapia (4).

El propósito del presente trabajo es estudiar, en pacientes con diabetes tipo II (DBT) y DE que parámetros (neurológicos, endócrinos y vasculares) están mas posiblemente implicados en la falta de respuesta al tratamiento con PDE5I.

Materiales y métodos

En este estudio prospectivo y randomizado se incluyeron 67 pacientes con diabetes mellitus tipo II quienes consultaron por DSE de tiempo variable de evolución (6 meses a 2 años). Todos los pacientes fueron sometidos a un examen urológico completo y completaron los puntos 1 a 5 del Índice Internacional de Función Eréctil (IIEF-5) (5).

Se evaluaron, asimismo, los siguientes parámetros: glucemia basal promedio (GBP) en el último año (definida como el promedio de los valores de glucemia obtenidos en el último año hasta el inicio del estudio) y hemoglobina glicosilada (Hbgli) determinada dentro de los 3 meses previos al inicio del estudio.

El estado vascular peneano se evaluó mediante eco-doppler peneano con drogas vasoactivas (Prostaglandina E1), medición de velocidad de pico sistólico (VPS) y velocidad de fin de diástole

(VFD). Se realizó una evaluación neurofisiológica mediante la medición del tiempo de latencia del reflejo bulbo-cavernoso (RBC), velocidad de conductancia motora (VCM) en miembros inferiores y potenciales evocados pudendo-corticales (PEPC). El estudio de la de neuropatía autonómica (NA) se realizó por electromiografía de cuerpos cavernosos (EMG-CC) y se utilizó un electromiógrafo de contacto (SPACE).

Se midieron los niveles de testosterona total (TT) y testosterona biodisponible (TB) en ambos grupos. Por último, se valoró el grado de satisfacción con distintos aspectos de la vida, a partir

del cuestionario LSCL (Life Satisfaction Check-List), antes y después del tratamiento con IPDE5 (6). Se trata de un cuestionario que explora, mediante una escala de 6 categorías, que abarcan desde 1 («muy insatisfecho») a 6 («muy satisfecho»); la percepción del paciente respecto a su satisfacción con la vida en general y con otros 7 dominios relacionados (vida sexual, relación de pareja, vida familiar, relación con amigos y conocidos, vida de ocio, situación laboral y situación económica) (7).

En todos los pacientes se realizó tratamiento con sildenafil 50 o 100 mg y se evaluó la respuesta al tratamiento a los 6 meses dividiéndolos en 2 grupos: Grupo 1 (G1) – Buena respuesta:  mejoría de los parámetros de erección según IIEF y, Grupo 2 (G2) – Sin respuesta al  tratamiento.

Algunos pacientes refractarios al tratamiento con medicación oral e intracavernosa fueron intervenidos quirúrgicamente realizándose un implante protésico peneano. Se hicieron, durante el acto quirúrgico, biopsias de cuerpos cavernosos (CC) para su estudio histológico (H-E), histoquímica (Tricrómico de Massón) e inmunopatológico (Inmunoperoxidasa anti actina músculo liso, 1:50 – BioEd – Técnica ABC) a los efectos de evaluar el grado de fibrosis de estos. Dichas biopsias se compararon con biopsias de CC de modelos cadavéricos varones jóvenes sin antecedentes de DBT ni DSE que fueron utilizados como grupo control.

Análisis estadístico

Se aplicaron test paramétricos o no paramétricos para analizar todas las variables según corresponda utilizando un programa informático (Graphpad- Instat, USA). Se consideró significativo un valor de p< 0.05.

Resultados

La edad promedio de la población estudiada fue de 53 años (rango 21-71), 35 pacientes  evidenciaron buena respuesta al tratamiento (G1) y 32 no respondieron (G2). La duración de la DSE hasta el momento de la consulta fue de 1,5 años para el G1 y de 5 años para el G2. Los valores de GBP y Hbgli fueron, significativamente, más elevados en el G2 respecto del G1 (Fig. 1 y 2). Se observaron, a su vez, diferencias estadísticamente significativas en los valores de VPS y VFD entre ambos grupos (Fig. 3 y 4).

Sin embargo, los parámetros neurofisiológicos estudiados no arrojaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de pacientes (RBC: G1:38±8.7mseg vs G2:34.6±,10.11. VCNI: G1:40.11±12.4m/seg vs 45.8±23.1. PEPC: G1:45.5±19.3mseg vs G2:45.3±23.6; p>0.05 para todos los parámetros).

La EMG-CC demostró potenciales asincrónicos y asimétricos en el G1, característicos de neuropatía autonómica, así como también, potenciales de desnervación autonómica en el G2

(Fig. 5) y compatibles con lesión severa de los CC.

Los parámetros hormonales no mostraron diferencias significativas entre los pacientes  respondedores (G1) y no respondedores (G2) al tratamiento con sildenafil (TT: G1: 6.44±1.89 vs. G2: 5.82±1.13; p>0.05 .TB: G1: 39.1%±6.72 vs. G2: 36.8±5.24; p>0.05). No hemos observado diferencias estadísticamente significativas en el cuestionario LSCL entre ambos grupos de pacientes.

El estudio histopatológico e inmunohistoquímico de los CC demostró, en el segundo grupo de pacientes, una fibrosis difusa con reemplazo del tejido cavernoso por una matriz colágena densa y engrosamiento difuso de la túnica albugínea (Fig. 6 A y B). Hemos observado, asimismo, un infiltrado inflamatorio perivascular y en áreas asociadas a los cambios fibróticos (Fig. 6 C y D).

Conclusiones

La diabetes mellitus es una de las enfermedades crónicas no transmisibles que ha aumentado su prevalencia en los últimos años. En los varones diabéticos, una de las complicaciones más frecuente es la DSE, precediendo o acompañando a otras complicaciones crónicas (7, 8). Esto puede deberse a alteraciones endócrinas asociadas a diabetes, vasculares, tratamientos  farmacológicos o factores psicológicos (1- 3). Se estima que entre un 20 y un 50% de los  pacientes diabéticos presentan DSE. En el Massachusetts Male Aging Study (9), la prevalencia de DE en varones de 40 a 70 años se estimó en un 52%, y en el estudio EDEM, realizado en España (10), la prevalencia de DE en la población diabética -entre 25 y 70 años- fue del 46,2%.

La DE puede conducir a una importante pérdida de la calidad de vida de los pacientes diabéticos. Por eso es importante valorar la efectividad de los tratamientos disponibles desde el punto de vista del paciente, así como su repercusión sobre la calidad de vida.

Nosotros no hemos observado diferencias estadísticamente significativas en el cuestionario LSCL entre ambos grupos de pacientes. Esto se debe fundamentalmente a que los pacientes no

respondedores a la medicación acceden a otras alternativas terapéuticas como el tratamiento con drogas vasoactivas, dispositivos de vacío o implante protésico peneano. Los IPDE5 son los

fármacos de primera elección para el tratamiento de la DSE. Sin embargo, estos medicamentos demuestran gran aleatoriedad en cuanto a su eficacia en el tratamiento de la DSE en la población diabética. Los objetivos de este estudio han sido determinar, en pacientes con DBT y DSE, qué parámetros (neurológicos, endócrinos y vasculares) están más posiblemente  implicados en la falta de respuesta al tratamiento con IPDE5.

Bemelmans y cols (11) observaron que el 85% de los pacientes diabéticos con DSE presentaban   grados variables de neuropatía periférica en comparación con el 40% de los pacientes diabéticos

sin DSE. Postulan, de esta manera, que la neuropatía sería el factor fisiopatológico más internamente implicado en la neuropatía diabética. Mas aún, Dunsmuir y cols (12) usando un modelo informático de regresión linear determinaron que los 5 factores más significativamente ligados a la DSE en pacientes diabéticos son edad, tratamiento con insulina o hipoglucemiantes, retinopatía, neuropatía periférica sintomática y neuropatía autonómica sintomática.

Sin embargo, nuestros resultados nos permiten afirmar que las alteraciones vasculares inciden de manera más importante que las neurológicas en el desarrollo de la DSE y en la respuesta al tratamiento con IPDE5. De hecho, varios autores implican el desarrollo de la DSE en esta  población a la disfunción endotelial (13). Diversos trabajos sugieren que ésta es responsable de la aparición, no solo de esa patología sino también de la retinopatía, nefropatía y ateroesclerosis en pacientes diabéticos (14).

La inflamación es responsable de la disfunción del endotelio, la resistencia a la insulina y el proceso ateroesclerótico (14). Nosotros hemos observado en las biopsias de CC de pacientes refractarios al tratamiento farmacológico importante infiltrado inflamatorio perivascular asociado a remodelación de la matriz colágena a nivel intersticial y subalbugíneo, que indica un proceso de vasculitis crónica y fibrosis de los CC.

Los pacientes con mayor tiempo de enfermedad diabética y mayor tiempo de evolución de la DSE tienen menor tasa de respuesta a los IPDE5 debido a un mayor grado de neuropatía autonómica según lo evidenciado por la EMG-CC.

En conclusión, nuestros estudios nos permiten señalar que un prolongado tiempo de evolución de la DSE hasta el momento de la consulta y el mal control glucémico son los indicadores individuales que más directamente se correlacionan con la falta de respuesta al tratamiento oral con IPDE5. Las alteraciones vasculares y autonómicas asociadas a los factores anteriormente mencionados predisponen a la disfunción endotelial y fibrosis difusa de los CC del pene.

 

Bibliografía

1- Mazur MT, Clark HB. “Gastric stromal tumors: 1- Phé V, Rouprêt M. Erectile dysfunction and diabetes: a review of the current evidence-based medicine and a synthesis of the main available therapies. Diabetes Metab. 2012. 38 (1): 1-13.

2- Kapur V, Chien CV, Fuess JE, Schwarz ER. The relationship between erectile dysfunction and cardiovascular disease. Part II: The role of PDE-5 inhibition in sexual dysfunction and cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med. 2008. 9: 187-95.

3- Awad H, Salem A, Gadalla A, El Wafa NA, Mohamed OA. Erectile function in men with diabetes type 2: correlation with glycemic control. Int J Impot. Res. 2010. 22: 36-9.

4- Deyoung L, Chung E, Lovar JR, Romano W Brock GB. Daily use of sildenafil improves endothelial function in men with type 2 diabetes. J. Androl 2012. 33: 176-80.

5- Rosen RC. Quality of life assessment in sexual dysfuntion trials. Int J Impot Res. 1998. 10: 21-23.

6- Fugl-Meyer AR, Lodnert G, Bränholm I-B, Fugl-Meyer KS. On life satisfaction in male erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1997. 9: 141-148.

7- De Berardis G, Francioisi M, Belfiglio M, y cols. Erectile dysfunction and quality of life in tipe 2 diabetic patients: a serious problema too often overlooked. Diabetes Care. 2002. 25: 284-291.

8- Romeo J, Seftel A, Madhun Z, Aron D. Sexual function in men withdiabetes type : association with glycemic control. J Urol. 2000. 163: 788-91.

9- O’Donnell AB, Araujo AB, McKinlay JB. The health of normally aging men: The Massachusetts Male Aging Study (1987-2004).Exp Gerontol. 2004. 39: 975-84.

10- Martin-Morales A, Sanchez-Cruz JJ, Saenz de Tejada I, Rodriguez-Vela L, Jimenez-Cruz JF, Burgos-Rodriguez R. Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain:

results of the epidemiology study. J Urol 2001. 166 (2): 569-575.

11- Bemelmans B, Meuleman E, Doesburg W, et al. Erectile dysfunction in diabetic men: the neurological factor revisited. J Urol. 1994. 151:884.

12- Dunsmuir W, Holmes S. The aetiology and management of erectile, eyaculatory and fertility problems in men with diabetes mellitus. Diabet Med. 1996. 13: 1377.

13- Ryan JG, Gajra J. Erectile dysfunction and its association with metabolic syndrome and endothelial dysfunction among patients with type 2 diabetes mellitus. J Diab Complications. 2012. 26: 141-7.

14- Naka KK, Papathanassiou K, Bechlioulis A, Kazakos N, Pappas K, Tigas S, Makriyiannis D, Tsatsoulis A, Michalis LK.Determinants of vascular functions in patients with type 2 diabetes.

Cardiovasc Diabetol. 2012.11: 127.

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