Arterial spin labeling: valoración de la angiogénesis en tumores cerebrales sin utilización de gadolinio

Vol. I – Nº 2

Autores
Dra. Rosana Salvático – Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI).

Esta investigación describe y evalúa la utilidad de la técnica de perfusión sin contraste denominada marcación de spin arterial (arterial spin labeling-ASL) para la detección de angiogénesis tumoral.

Imágenes

Epígrafes

Fig. 1 Glioblastoma multiforme
1 A: Axial 3DSPGR con realce post contraste heterogéneo sobre la lesión insular derecha.
1 B: PWI Aumento de la perfusión en lesión tumoral insular derecha.
1 C y D MSA. Mapas en gris y color. Aumento de la perfusión en lesión tumoral insular derecha.

Fig.2 Metástasis de Adenocarcinoma de colon
2 A: Axial 3DSPGR con realce post contraste en lesión intraxial fronto-rolándica y parietal superior derecha.
2 B: PWI Aumento de la perfusión en lesión intraxial fronto-rolándica y parietal superior derecha.
2 C y D: MSA. Mapas en gris y en color. Aumento de la perfusión en lesión intraxial fronto-rolándica y parietal superior derecha.

Fig. 3 Meningioma
3 A: Axial 3DSPGR con realce heterogéneo post contraste en la lesión extraxial temporal derecha.
3 B: PWI Aumento de la perfusión en lesión extraxial temporal derecha.
3 C y D: MSA. Mapas en gris y en color. Aumento de la perfusión en lesión extraxial temporal derecha.

El rol de las neuroimágenes en el estudio de pacientes con tumores cerebrales ya no implica solo la evaluación de alteraciones estructurales y de las complicaciones asociadas.

La RM convencional provee importante información anatómica, la cual sin embargo no brinda datos suficientes para determinar el grado histológico de un tumor¹.

El refuerzo postcontraste establece las áreas de ruptura de barrera hemato-encefálica (BHE), pero es insuficiente para establecer el carácter benigno o maligno de una lesión. El objetivo de las imágenes consiste en asumir el desafío que representa pasar de lo puramente anatómico y morfológico, a lo funcional y fisiológico.

Diversas técnicas tales como la Difusión por RM (DWI), Perfusión por RM (PWI) y TC (pTC) así como la Espectroscopía y la RM funcional (RMf) han contribuido a la evaluación preoperatoria de una neoplasia.

Sea cual fuere el origen histológico o genético de un tumor, todos tienen en común la necesidad de sobrevivir en un medio hostil y franquear las barreras que este les impone tanto funcionales, como la barrera hematoencefálica (BHE), como estructurales (haces de fibras blancas y sustancia gris).

El evento clave en el desarrollo y crecimiento tumoral con el consiguiente aumento de su metabolismo es la angiogénesis.

La hipoglucemia celular y la hipoxia estimulan la producción de angiocitoquinas, las cuales son responsables de este fenómeno de neovascularización o angiogénesis. Al haber mayor cantidad de vasos en el tumor, aumenta por lo tanto su volumen y flujo.

El advenimiento de terapias antiangiogénicas determinó el desarrollo de nuevos métodos capaces de detectar este evento crítico: la neovascularización. Secuencias como la perfusión por RM (PWI) y por TC (pTC) han sido utilizadas para la evaluación de este proceso, usando agentes intravasculares como el gadolinio y el yodo¹-².

La técnica de marcación del spin arterial (MSA) o arterial spin labeling (ASL) es capaz, al igual que PWI y pTC, de identificar la neovascularización tumoral utilizando los protones contenidos en el agua de la sangre como trazadores libres, y evitando de esta manera, con el uso de medios de contraste convencionales, las posibles reacciones adversas vinculadas a estos así como la exposición a radiaciones ionizantes.

Los resultados

El análisis se realizó en forma cualitativa comparando las diferencias en la intensidad de señal en áreas de hiperperfusión en ambos métodos: MSA y PWI.

La distribución de la muestra de los resultados fue la siguiente: metástasis de colon y de pulmón 4 (28,5%); meningiomas 4 (28,5%); glioblastomas 2 (14,5%) y oligodendrogliomas 4 (28,5%) (Ver Tabla 1).

Los glioblastomas multiformes (WHO 4) evidenciaron patrón de hiperperfusión en MSA en los dos casos estudiados.

En uno de los tumores, localizado a nivel insular derecho, si bien se identificó hipervascularización en MSA, esta fue de menor extensión que en PWI (Fig. 1 A-D).

Tres metástasis de las cuatro analizadas -1 de adenocarcinoma de pulmón y 2 de adenocarcinoma de colon-, presentaron aumento de la perfusión (Fig. 2 A-D).

MSA permitió además identificar el patrón de hipoperfusión asociado al edema vasogénico circundante (Fig. 2D).

Solo uno de los meningiomas no detectó el aumento de la perfusión en MSA probablemente vinculado a su pequeño tamaño (menor a 3mm) y su localización en la convexidad frontal; los tres restantes de mayor tamaño, (entre 10 y 22 mm) evidenciaron incremento de la vascularización, pero de mayor magnitud en PWI que en MSA (Fig. 3 A-D).

En los oligodendrogliomas, dos de los cuales pusieron de manifiesto hiperperfusión focal (WHO III), ambos métodos MSA y PWI coincidieron en los resultados.

n=14 Hiperperfusión Sin hiperperfusión Total
Glioblastomas 2 0 2
Meningiomas 3 1 4
Metástasis 3 1 4
Oligodendrogliomas 2 2 4
Total 10 4 14

La discusión

A medida que los tumores crecen y se expanden su irrigación resulta insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas vinculadas a ese rápido desarrollo³-⁴.

El grado de proliferación vascular es uno de los elementos más críticos en el examen de un tumor cerebral, ya que puede contribuir a la determinación del grado histológico, señalar el lugar adecuado para realizar la biopsia, predecir el pasaje de bajo grado a alto grado o monitorear la respuesta de distintos tratamientos.

La hipoxia regional estimula la proliferación de vasos anómalos (angiogénesis) a través de sustancias como el factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endotelial growth factor-VEGF).

Los nuevos vasos carecen de la estructura compleja que posee la vasculatura cerebral normal, lo que resulta en un aumento de la permeabilidad. El realce postcontraste evalúa la ruptura de la BHE, constituyendo además una forma indirecta de medir la permeabilidad vascular, pero no la neovascularización⁴.

Los niveles de VEGF tienen una relación directa con el grado de malignidad. Este concepto ha conducido al desarrollo de terapias antiangiogénicas como tratamiento de neoplasias de alto grado⁵.

La PWI, la pTC y la tomografía por emisión de positrones realizada en medicina nuclear han sido métodos de elección en grandes estudios para la investigación del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en distintas enfermedades, y fueron validados en una variedad de patologías neurológicas incluyendo las neoplasias intracerebral⁷.

La MSA o ASL es un método de Perfusión por RM que puede evaluar el FSC utilizando el agua contenida en la sangre como trazador libre y difusible⁷. Posee la ventaja de ser no invasiva y prescinde del uso de sustancias de contraste como el gadolinio y el yodo, disminuyendo así la posibilidad de reacciones adversas como la fibrosis nefrogénica entre otras⁷-⁸.

La MSA es capaz de demostrar rápidamente los estados tanto de hipo como de hiperperfusión en un amplio espectro de enfermedades incluyendo tumores cerebrales cuya correlación con el grado histológico ya ha sido establecida¹°.

La base para comprender esta técnica es simple. El flujo sanguíneo que llega a un tejido es suministrado por una arteria externa a la región. Cualquier alteración selectiva de los spines por fuera de la zona de interés cambiará a su vez los spines de esta arteria aferente, entrarán dentro del tejido, determinando una modificación en los spines de él.

Esta secuencia consta, por lo tanto, de dos etapas:

  1. a) Utilización de un pulso inverso para “marcar” con radiofrecuencia (RF) a los protones contenidos en la sangre arterial situados a nivel proximal de la porción de tejido seleccionado en la imagen (slab).
  2. b) Luego de un retraso transitorio (retraso de inversión) los protones así marcados penetran en el tejido y entran en plano de imagen.

Este retraso de inversión, entre la marcación y la adquisición de la imagen, permite a los protones marcados de la sangre alcanzar el lecho capilar tisular intercambiando energía con sus equivalentes en el tejido estacionario, resultando de esta manera un incremento de la señal.

La diferencia de señal, que es de solo 0,5-1,5%, depende de muchos parámetros tales como el flujo, el T1 de la sangre y del tejido, así como del tiempo que le toma a la sangre viajar desde que es marcada hasta la región de interés¹¹-¹².

Existen dos técnicas para la adquisición de MSA: MSA continuo (CMSA) y pulsado (PMSA). En el primer caso, el flujo sanguíneo es continuamente magnetizado antes del plano de imagen seleccionado hasta que el tejido magnetizado alcance su estado de equilibrio. En cambio, en el PMSA se magnetiza a un solo tiempo, un volumen de sangre arterial. La imagen es programada en un bloque (slab) de aproximadamente 10-15 cm y es obtenida luego de un período de tiempo lo suficientemente largo para que esta sangre marcada alcance el tejido y realice el intercambio correspondiente con la región de interés.

Se adquieren aproximadamente 60 volúmenes marcados-control para promediar la intensidad de señal.

La meta de todas las técnicas existentes de MSA o ASL es producir mapas que contengan imágenes con flujo “marcado” e imágenes de control en las cuales la señal del tejido estacionario sea idéntica, y solo difieran en la magnetización de la sangre que arriba a dicho tejido.

La sustracción imagen marcada-imagen control lleva a una diferencia de señal que refleja directamente la perfusión local, ya que la señal del tejido estacionario es completamente eliminada.

Las imágenes son transferidas a la estación y convertidas del formato DICOM a JPEG (Joint Photographic Expert Group), generándose mapas color para su interpretación¹³-¹⁴.

Las limitaciones de MSA están dadas, fundamentalmente, por artificios por susceptibilidad y por movimiento.

Los artificios por susceptibilidad, como en toda secuencia eco-planar, son representados como un área de pérdida de señal en los mapas de FSC. Elementos metálicos, productos de degradación de la hemosiderina, calcificaciones y aire pueden contribuir a los efectos de susceptibilidad.

Los elementos neuroquirúrgicos cerca de la lodge, representan una limitación significativa de MSA en la evaluación de enfermedad recurrente o residual, debido a la distorsión del campo magnético.

Otros materiales tales como prótesis dentales pueden confundir significativamente y dificultar la visualización de los resultados.

La transformación hemorrágica de un infarto puede exagerar el déficit de perfusión percibido debido al efecto paramagnético de los productos de degradación de hemoglobina. A su vez,

los productos de degradación de la hemoglobina en las áreas de hiperperfusión o de la inestabilidad vasomotora como en la encefalopatía posterior reversible (PRES) pueden enmascarar la hiperseñal subyacente en los mapas de FSC.

Por otra parte, el calcio, teniendo en cuenta sus propiedades paramagnéticas, también puede generar alteraciones que deriven en errores diagnósticos. Al evaluar la angiogénesis de un tumor, la presencia de calcio como en meningiomas u oligodendrogliomas, puede ser particularmente problemática, ya que compiten los efectos de la susceptibilidad y el de la neovascularización.

Los movimientos pueden producir alteración en las imágenes, incrementando o disminuyendo la señal. En general suele verse un anillo periférico con hiperseñal.

Existe, no en pocos casos, aumento regional de la señal en especial en lóbulos occipitales y frontales. Estos hallazgos se observan fundamentalmente en pacientes jóvenes y adultos de edad media, aunque aparece, en menor intensidad, en pacientes añosos y cuando se constatan factores de riesgo cardiovascular. En la población pediátrica podemos constatar un incremento global del flujo.

También existen artificios por susceptibilidad en la base del cráneo debido a la neumatización de los senos paranasales. La baja relación señal/ ruido (S/R) y la escasa resolución espacial de MSA dificultan la valoración de las imágenes. Estos puntos son claves para el diagnóstico y de su evolución depende la utilización de esta técnica más frecuentemente en la práctica clínica¹⁵.

Conclusiones

La secuencia denominada marcación del spin arterial (MSA) o arterial spin labeling (ASL) es una técnica de Perfusión cerebral por RM que evalúa el FSC, y es capaz de demostrar patrones de hiperperfusión vinculados a angiogénesis tumoral.

Si bien presenta la ventaja de prescindir de los medios de contraste convencionales, la escasa relación S/R, la baja resolución espacial, así como su sensibilidad a artificios por susceptibilidad y movimiento, dificultan la interpretación de los resultados.

La superación de estas desventajas constituye el desafío que debe afrontar esta técnica emergente y promisoria para su difusión en la práctica clínica.

Material y métodos

Se analizaron, retrospectivamente, 15 pacientes (n=15), 10 hombres y 5 mujeres, entre 7 y 74 años (edad media 51.8 años) sobre la base de estudios realizados entre febrero y mayo de 2010 a quienes se les realizó resonancia magnética (RM) de encéfalo con gadolinio y secuencia de perfusión cerebral (PWI) con gadolinio y con técnica de marcación del spin arterial o arterial spin labeling (MSA o ASL) sin utilización de medio de contraste en equipo de alto campo 3 Tesla.

En el caso de la PWI se utilizaron 0.1ml/kg de gadolinio administrado por bomba infusora a una velocidad de 5-6ml/seg con posterior reprocesamiento en mapas color en la estación de trabajo.

La MSA se realizó con técnica pulsada (PMSA) y multifásica, adquiriéndose de 7 a 12 imágenes en forma secuencial de proximal a distal con secuencia single-shot eco-gradiente EPI (TR/TE; 2100/26 ms; FOV 240×240 mm; matrix 64×64 pixels; tamaño de voxel 3.75×3.75×5 m; ancho de banda 1532 Hz).

El post-proceso de las imágenes se efectuó con los programas destinados a tal fin en la consola de trabajo. Los mapas de MSA se obtuvieron por la diferencia de señal generada a partir de la sustracción de las imágenes “marcadas” con radiofrecuencia (RF) y las imágenes control (sin RF).

Uno de los pacientes portador de meduloblastoma fue excluido por haber sido tratado quirúrgicamente. Los restantes 14 fueron incluidos en este trabajo.

La distribución de la muestra fue la siguiente: 4 metástasis de carcinomas de pulmón y colon; 2 glioblastomas (WHO IV); 4 meningiomas (WHO I-II); y 4 oligodendrogliomas (WHO II y III).

Resultados

La MSA puso en evidencia las áreas de hiperperfusión en los tumores estudiados en coincidencia con la técnica de perfusión convencional (Ver Tabla 1 adjunta).

Herramientas de alta complejidad

– La Difusión por RM (DWI), Perfusión por RM (PWI) y TC (pTC) así como la Espectroscopía y la RM funcional (RMf) contribuyen a la evaluación preoperatoria de una neoplasia.

– La PWI, pTC y la Tomografía por Emisión de Positrones realizada en medicina nuclear han sido métodos de elección en grandes estudios para la investigación del Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) en distintas enfermedades.

– La técnica de Marcación del spin arterial (MSA) o Arterial Spin Labeling (ASL) puede evaluar el FSC utilizando el agua contenida en la sangre como trazador libre y difusible con la ventaja de que no es invasiva y prescinde del uso de sustancias de contraste.

– La MSA es capaz de demostrar rápidamente los estados tanto de hipo como de hiperperfusión en un amplio espectro de enfermedades.

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